经鼻导管高流量支持治疗：新观点，新表现
Release time:
2020-08-16 16:49
Source:
www.csbeyond.com
氧疗是预防和治疗低氧性呼衰的首要措施。既往常常使用鼻导管或面罩来实施。然而，由于气体输送时加温加湿不足或患者不适感等原因，上述设备的最大流量受到限制。虽然目前规定流速超过30L/min作为高流量氧疗的标准，使用传统鼻导管或面罩时流速达到15L/min也可接受。这个数值远远低于呼吸困难患者最大吸气峰值流速。当鼻导管氧流量超过6L/min时，即使用上湿化瓶，也可导致鼻粘膜湿化不足。而且，室内空气稀释了供氧浓度，导致最终到达肺泡的吸入氧浓度（FiO2）显著下降。
近年来，可提供完全调控气体（加温湿化器和加温吸气管路提供37℃含水量44mg H2O/L的气体[相对湿度100%]）的新型装置应用于临床，安全而有效。该装置可预设恒定氧浓度，并通过大口径的鼻导管提供高达60L/min流量的气体。
高流量经鼻导管支持治疗（HFNC）经多种机制发挥其优势。在文献中这种治疗方法常被描述成经鼻高流量或高流量氧疗，但“加温加湿高流量经鼻导管支持治疗”的概念最为确切，反映出这一技术临床效果的特征（即通过鼻导管提供加温湿化的高流量气体）。
1、插管率和病死率
生理学研究为急性呼衰患者使用HFNC以降低插管率和病死率提供了理论依据。表1中关于心脏手术的第一项RCT，观察了伴有轻中度呼衰的心脏术后患者。预试验中，与常规湿化高流量面罩相比，HFNC组患者转为无创通气者更少，低氧饱和度发生率更低。另一项回顾性分析比较了37例肺移植术后因呼吸衰竭再次返回ICU的患者。HFNC是多元分析中唯一与机械通气风险下降相关的因素。HFNC组机械通气绝对风险下降29.8%，每进行3例HFNC治疗，就可避免一次插管。而且，非机械通气的患者生存率更高。
近期发表的一项大型RCT研究，旨在评价HFNC（50L/min）、传统氧疗工具和无创通气对临床预后的影响。该研究纳入310名急性低氧性呼衰的患者，纳入标准为吸氧10L/min时PaO2/FiO2 ≤ 300mmHg或呼吸频率＞25次/分。排除标准为合并慢性肺疾病如COPD、急性心源性肺水肿、重度中性粒细胞减少、高碳酸血症（PaCO2＞45mmHg）、以及其他器官衰竭如血流动力学不稳定或需要升压药物。其中最多见的呼衰原因为肺炎（75%），80%的患者入组时存在双肺浸润影。各组间主要预后指标（气管插管率）没有显著差异（HFNC组38%，标准氧疗组47%，无创通气组50%；p=0.18）。
其中标准氧疗组插管率低于预期，可能导致了阴性结果，降低了检验效能。随后的调整分析纳入238例PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg的患者进行统计，发现HFNC组可降低插管率（p=0.009）。在整个研究中，HFNC可增加无机械通气天数，降低90天病死率，且舒适性更高、严重呼吸困难程度更低。相比较而言，无创通气组患者90天病死率高于HFNC组。
HFNC可以带来少量气道正压并加快CO2清除，总体插管率的下降以及感染性休克发生率降低，这些机制可能导致了该研究结果。另外，无创通气如何实施也是重要因素。首先，在随机入组后的前两天，无创通气组中有半数患者实际无创通气时间小于8小时，且在间歇期接受过HFNC治疗。第二，无创通气组设置了过高的潮气量（9.2±3.0ml/kg），可能加重原先存在的肺损伤。实际操作中，急性呼衰患者呼吸频率高、分钟通气量高，更易出现人机不同步。第三，潜在肺可复张的患者接受了更低的PEEP水平（5±1cmH2O）。第四，无创通气的间歇使用可能引起肺反复复张/塌陷的现象，导致呼吸机相关性肺损伤（VILI）。最后，研究中使用了面罩进行无创通气，而后期研究显示头盔式无创通气预后更好。本研究中无创通气方案可能更接近多数临床中心治疗急性呼衰时的无创方案，因此在正式试验过程中对无创治疗效果的低估作用无法被排除。
近期，针对FLORALI研究中免疫功能不全的患者进行了亚组分析。30例患者接受标准氧疗，26例患者接受HFNC治疗，而无创通气组纳入26例患者。其中无创通气组的插管率和病死率显著升高。除年龄外，多元logistic回归分析中无创通气是气管内插管高风险相关的独立危险因素。
此外，无创通气开始后一小时监测呼出潮气量显示死亡患者潮气量较生存者更高（11.1±2.6ml/kg预计体重vs 7.6±3.1ml/kg；p=0.02）。同样更高的潮气量也与无创通气失败相关。
因此无创通气期间的大潮气量和高跨肺压，可能导致已受损的肺发展成呼吸机相关性肺损伤，并且至少部分导致了无创通气失败和更高的病死率。最近发表的一项历时8年，纳入115名免疫功能不全患者的观察性研究，其结果与上述研究一致。
近期发表的两项系统性综述和荟萃分析也评价了HFNC的效果。在第一项研究中，病死率和更高呼吸支持需求的指标没有差异。Monro-Somerville等发现，尽管HFNC更好耐受，但在插管率和病死率方面与常规治疗组（传统氧疗或无创通气）没有差异。然而，研究并没有达到所需要的数据量：其主要结局（病死率）和次要结局（插管）分别只达到了预计样本量的30.6%和62.3%。以往的研究中，HFNC已显示出比传统氧疗组更好的生存率以及更低的插管率。即使与无创通气相比没有生存或插管率的差异，HFNC也表现为更容易耐受。最后，两个荟萃分析都需要注意某些方法学问题。首先，Stephan的研究是一项比较HFNC和无创通气的阳性非劣效性试验。然而，荟萃分析比较两者后，将无差异认为是阴性结果。第二，在Lemiale研究中仅观察了2个小时的HFNC，在这么短的时间内很难观察到不同治疗间的差异。最后，最重要的是，两个荟萃分析研究所纳入的急性呼衰患者异质性很高，对于插管风险严重程度的定义存在巨大差别。
2、判断HFNC成功的预测因子
出于精准的需求，判断HFNC成功的早期预测因子十分重要。确实，近年来的倾向评分分析显示早期插管（48小时内）有利于ICU患者生存率。尽管存在一定的局限性，但Kang等的研究还是提出了一个重要的议题——HFNC导致的延迟插管可能危害患者的预后。因此需要既能够准确预测HFNC成功，同时也要保证在可能失败患者能够及时插管的预测因子，这一点值得特别关注。Sztrymf等研究报道需要气管内插管的患者，在HFNC开始后30和15分钟，其呼吸频率以及出现胸腹不同步的比例显著增高。另外需要有创机械通气的患者在HFNC开始后1小时的氧合指数也显著降低。同样，在20例H1N1感染使用HFNC的研究中，需要插管的患者，其治疗开始6小时后的氧合指数更差。近期一项前瞻性研究显示重症肺炎患者在HFNC12小时后的ROX指数（SaO2/FiO2与呼吸频率的比值）≥4.88提示插管可能性更低，即使根据可能的应变量调整后结果相同。另外，对于18小时后仍在继续HFNC的患者，在18到12小时期间，ROX改变的中位数，在不需要插管的患者中更高。另外，肺外器官的严重程度也是一个很好地判断HFNC失败的预测因子。的确，休克患者需要机械通气的风险更高。
在Hernandez等根据患者耐受程度来滴定高流速的初步研究中，在拔管后12小时，如果气体流速＞35L/min，则预示需要再插管。这一点提示患者可耐受的流速是判断病情严重程度的标志物。可惜在随后的随机试验中没能够重复这一结果。
3、ARDS患者
另一项有争议的议题在于伴有两侧双肺浸润的患者接受高流量吸氧，是否可以考虑诊断ARDS。研究中多数患者伴有双肺浸润影。而ARDS柏林标准要求至少需要5cmH2O 方能诊断。HFNC呼气峰压可以提供高于这一水平的压力。而且ARDS也从来不是在机械通气开始时才发生的。所以，具备ARDS危险因素的患者，存在低氧和双侧肺浸润，又不能完全用心衰或液体过负荷来解释时，应该考虑ARDS诊断。在这部分病人中，HFNC成功率与无创通气相仿。
4、预防拔管后呼吸衰竭和再插管
拔管失败是病死率的独立预测因子。随着治疗的进展，逐渐关注再插管的特殊原因和危险因子以预防拔管失败（使用肾上腺皮质激素预防喉水肿，慢性肺疾病患者使用无创通气治疗高碳酸血症型呼衰）。通常，拔管的患者会接受传统氧疗以纠正氧合障碍。这种系统仅能提供低流速气体且不能保证FiO2。
5、再插管风险较低的患者
两项初步生理学研究通过交叉设计，比较了拔管后短期HFNC和传统氧疗装置的差异。这两项研究一致肯定了HFNC在整体舒适度方面的益处。Rittayamai等观察了17例患者30分钟内接受HFNC（35L/min）和传统氧疗（6-10L/min）的表现。HFNC组呼吸频率和心率更低。相反，Tiruvoipati等发现使用30L/min的HFNC治疗与15L/min的高流量面罩吸氧间无差异。这项研究后不久，首篇比较拔管后HFNC和传统氧疗的研究即告发表。这项研究纳入肺炎和创伤所致急性呼衰患者，且在拔管前平均接受了差不多5天的机械通气。HFNC组舒适度和氧合更佳，低氧发生率更低，吸氧装置移位和再插管率均更低。
术后患者是一类重要的人群，他们对HFNC的反应有所不同。术后患者拔管期间接受HFNC治疗的效能仍存在争议。这方面多数研究观察了合并轻中度急性呼衰的心胸手术后患者。多数接受HFNC的患者可成功治疗，且可逐渐降至传统氧疗设备维持。而随机分配到传统氧疗组的患者，急性呼衰更易恶化，且升级到无创通气或HFNC的需求增加。Corley等研究纳入BMI≥30的心脏手术患者，在拔管后随机分配到预防性HFNC组或传统氧疗组。作者并未观察到两组间肺不张、氧合、呼吸频率或呼吸困难等方面的差异。最后，一项多中心非劣效性RCT的BiPOP研究，比较了心脏术后HFNC和无创通气在预防或治疗急性呼衰方面的作用。研究纳入三类不同的患者：未能通过自主呼吸试验（SBT）的患者，虽然通过SBT但原先存在术后急性呼衰高危因素的患者（BMI＞30，左室EF＜40%，先前有过拔管失败），以及成功通过SBT但最终拔管失败的患者（包括以下至少一项：PaO2/FiO2＜300，呼吸频率＞25次/分至少2小时，使用辅助呼吸肌或存在矛盾呼吸）。随机纳入超过800例患者，HFNC没有增加治疗失败率（定义为再插管，转为其他研究治疗，或因患者要求或不良事件导致原先治疗方式无法持续）。由于HFNC没有导致结局恶化，而且可能简化治疗者工作，或降低护理负担，作者结论支持此类患者使用HFNC治疗。还有某些问题没有答案，比如最佳流速的设置，以及能从HFNC治疗中最大获益的患者人群。
最近，Hernandez等报道一项多中心随机试验分析比较了HFNC和传统氧疗在低再插管风险患者中的作用。作者试图验证高流量氧疗是否可以比传统氧疗降低计划拔管患者的再插管率。高流量组的72小时内全因再插管率更低（4.9 vs 12.2%）。在高流量组呼吸相关再插管发生率更低（1.5% vs 8.7%），是造成上述研究结果差异的主要原因。其主要益处在于降低了因低氧或无力清理分泌物所导致的再插管率。这一结果与Maggiore等研究一致。
作者将再插管危险因素作为标准，对患者进行分层。由于为了考察HFNC的预防作用而非呼衰后的治疗作用，研究未使用呼衰类型作为标准。目前尚不清楚如何识别拔管失败的高危患者。先前如Thille等的研究，试图定义拔管结局的潜在风险。与这些研究一致，本研究中包含了10个风险因素，可以清楚地识别出低风险患者人群。
6、再插管风险较高的患者
目前的研究都提示预防性无创通气可以避免拔管后呼吸衰竭。而Hernandez等进行了一项比较HFNC和无创通气在再插管高风险作用的非劣效性研究，在再插管方面却有不同结果。Thille等研究为无创通气在这方面的有益作用提供了新的支持数据。HFNC在低危患者中优于传统氧疗的理论，在使用无创通气的重症患者人群中尚未证实。
该研究证实，72小时内HFNC组的再插管率并不比无创通气组差（22.8% vs 19.1%）。在拔管后呼衰方面，HFNC组比无创通气组发生率更低（26.9% vs 39.8%），提示无创通气组拔管后呼衰发生率更高。这一结果考虑与无创通气组不良事件发生率更高有关(43% vs 0%)，主要因为不耐受并随后中止无创治疗（24小时方案中，实际无创通气时间仅平均14小时）。拔管后呼衰的发生率与再插管率无相关，提示无创通气带来的不适，可能是造成拔管后呼衰的原因。此外，HFNC组的住院时间更短。
7、促进气切患者撤机
气切患者撤机还存在困难。据我们所知，仅有一项随机试验在方案中包含了高流量治疗。这项单中心研究纳入181名气切患者，自主呼吸期间随机分为套囊充气组和开放组。所有患者在气切连接处接受所能耐受最大流速、37℃的高流量氧疗。作者预期HFNC会在套囊开放组的撤机过程中提供益处。理论上气道正压可以减少微量误吸，在套囊开放情况下，高流量气体充满管周间隙，利于分泌物引流。
8、改善HFNC表现
关于Hernandez研究方案中的方法学，在拔管前应用HFNC，以便在治疗起始阶段即防止患者自然气道内摄入干冷空气。尽管还只 是推测，但HFNC已在早期获益中起到重要作用，研究发现上气道梗阻发生率更低（HFNC组未出现因喉水肿而再插管病例）。
根据患者耐受程度来滴定流速。初始设置10L/min的流速，每次增加5L/min，直至患者出现不适。一般在拔管后12小时可以达到稳定。在那项低再插管风险研究中，作者观察到可耐受的气流速为31L/min，仅达到高插管风险患者（50L/min）流速的中度水平。这也提示在上述条件下，可耐受的流速水平可以成为疾病严重程度的标志物。
Hernandez研究方案的另一点值得注意：可耐受自主呼吸试验的患者重新连接到先前的机械通气设置下进行休息，并进行气道通畅性的临床评估。一些初步研究提示自主呼吸试验可能导致轻度的呼吸机疲劳，在某种程度上可影响拔管成功率。不过目前还缺乏支持这一假说的临床证据。
如有必要，可在24小时后停止高流量治疗，改为传统氧疗。Maggiore等报道拔管后接受48小时高流量治疗可改善结局。而某些指标在实施治疗后24小时即发生明显改善，提示一些时间依赖性作用可改善这一治疗方式的表现。
带着这些理念，临床医师应考量效率和安全性之间的平衡点。一方面，更长时间的HFNC可以提高临床效果。另一方面，一旦HFNC失败，所延长HFNC时间又可造成升级呼吸支持手段的延迟。Kang等研究显示，根据临床反应来对呼衰患者进行HFNC治疗可能导致插管延迟。正如无创通气研究中一样，可能造成结局变差。因为HFNC改善了舒适性和氧合，可能掩盖了呼吸窘迫情况。Hernandez的研究强化了这一概念。无论与低再插管风险的传统氧疗组或是高再插管风险的无创通气组相比，拔管后固定24小时HFNC的方案，并没有造成再插管时间延迟。24小时的限制可以帮助医师早期判断呼吸窘迫患者是否存在治疗不足，且不延迟再插管。而且结果证实，24小时的方案已足以降低再插管率。
HFNC在上述条件下并未造成再插管延迟。这一结果可归因于其预防理念，固定的治疗时间段和预先设置的再插管标准。
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